Nat Comm丨高天明团队发现星形胶质细胞功能异常可导致自闭症发生
自闭症谱系障碍（ASD）是一种常见的神经发育障碍疾病，其核心症状是社会交往和沟通能力受损，以及重复刻板行为等；WHO数据显示，全球儿童的ASD发病率是1/160，然而其发病机制尚不清楚,亦无有效的治疗药物。以往的研究工作主要集中于神经元在自闭症发病中的作用，但近来一些证据提示星形胶质细胞功能异常可能也在自闭症发病中发挥重要的作用。比如，自闭症患者尸检结果和动物模型上均发现星形胶质细胞标记物GFAP、S100β、AQP-4、connexin 43、EAAT1等的表达水平发生改变。特别是，源自自闭症患者诱导多能干细胞衍生的星形胶质细胞会损害培养神经元的发育和功能；而源自正常人诱导多能干细胞衍生的星形胶质细胞则可以挽救培养ASD患者神经元的形态和功能缺陷。这些发现提示星形胶质细胞可能参与自闭症的病理过程。然而，目前尚不清楚星形胶质细胞功能障碍与自闭症之间的因果关系。
近日，南方医科大学高天明教授团队在Nature Communications杂志上发表了题为Impaired calcium signaling in astrocytes modulates autism spectrum disorder-like behaviors in mice的研究论文，探讨了星形胶质细胞在自闭症发病中的作用并对其分子机制进行了深入研究。
星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞类型，越来越多的证据表明其在调控脑功能中具有举足轻重的作用。星形胶质细胞激活主要表现为由三磷酸肌醇2型受体（IP3R2）介导的胞内钙信号增加，而IP3R2基因突变与自闭症相关，但是目前并不清楚IP3R2缺陷引起的星形胶质细胞障碍是否参与自闭症的病理过程。
作者利用基因敲除技术，制备了IP3R2全身敲除小鼠（KO）和星形胶质细胞条件敲除性敲除小鼠（cKO），并进行行为学筛查，结果发现KO和cKO小鼠均表现出星形胶质细胞钙信号异常以及自闭症的核心症状，即社交功能受损和重复刻板行为。同时，利用AAV病毒特异性敲低前额叶皮层星形胶质细胞的IP3R2受体后，小鼠也表现出类似的细胞和行为异常。以上证据说明，星形胶质细胞功能异常参与自闭样行为的发生发展。
在机制的探究中，作者通过微透析、细胞培养和新型ATP探针等技术，确定了星形胶质细胞释放的ATP减少可能是自闭样行为产生的原因。外源性给予ATP可以逆转动物的自闭样行为，表明星形胶质细胞ATP释放异常是自闭症发生的重要环节。
作者对KO和cKO小鼠进行电生理检查，发现两种基因敲除鼠的内侧前额叶皮层的GABA能突触传递受损，而谷氨酸能突触传递不受影响，受损的GABA能突触传递可以被ATP逆转，并且GABA受体激动剂也可改善动物的自闭样行为。进一步通过病毒学的手段干预ATP的受体P2X2，发现敲低P2X2受体不仅阻断了ATP对GABA能突触传递的改善作用，而且还阻断了ATP对自闭样行为的治疗作用。以上结果说明，ATP通过P2X2受体调控GABA能突触传递及自闭样行为。
综上，该研究首次报道了星形胶质细胞参与自闭症的发生，其机制是星形胶质细胞释放的ATP减少通过P2X2受体使GABA能突触传递减弱，进而导致自闭症发生。抑郁症与自闭症是高度共患病，结合该团队之前的报道-星形胶质细胞来源的ATP介导抑郁症的发生（Cao et al., Nat Med 2013），提示该病理机制可能为这两种疾病共享，并且，针对此靶点研发的药物有望达到治疗两种疾病的效果。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23843-0.pdf
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